Γράφει ο Δρ. Χρήστος Χριστοδούλου, παθολόγος-ογκολόγος, διευθυντής Β’Ογκολογικής Κλινικής Θεραπευτηρίου Μετροπόλιταν, αντιπρόεδρος της Ελληνικής Διεπιστημονικής Εταιρίας Καρκίνου Μαστού
Την τελευταία 15ετία έχει γίνει εντυπωσιακή πρόοδος στην κατανόηση αλλά και στην θεραπεία του καρκίνου του μαστού. Νέα φάρμακα εφαρμόζονται στην μεταστατική νόσο, επιμηκύνοντας σημαντικά την ζωή των γυναικών αλλά και ακολούθως χρησιμοποιούνται στην πρώιμη φάση του καρκίνου του μαστού, σαν συμπληρωματική θεραπεία στο χειρουργείο, οδηγώντας εκατομμύρια γυναικών στην ίαση.
Το κλειδί για την ανωτέρω επιτυχία ήταν η αναγνώριση διαφόρων μοριακών υποτύπων καρκίνου του μαστού ανάλογα με τα γονίδια που εκφράζουν και η εφαρμογή διαφορετικών προσεγγίσεων στις ομάδες αυτές.
Οι μοριακοί αυτοί υπότυποι ονομάζονται Luminal (A και B), HER2-θετικοί και Basal-like. Οι δυο τελευταίοι είναι και οι πιο επιθετικοί. Για τους Basal-like τώρα αρχίσαμε να καταλαβαίνουμε τους στόχους, προς τους οποίους πρέπει να στραφεί η θεραπεία. Η γνώση αυτή δεν έχει μεταφραστεί ακόμη με επιτυχία σε κλινικό επίπεδο.
Εντυπωσιακή υπήρξε η πρόοδος στην HER2-θετική νόσο, στην οποία κεντρικό ρόλο κατέχει το γονίδιο HER2/neu, που εκφράζει την cerB2 πρωτεΐνη. Η στόχευση της πρωτεΐνης αυτής με τις λεγόμενες αντί-HER2 θεραπείες (trastuzumab, pertuzumab, lapatinib, TDM-1) οδήγησε σε εντυπωσιακή πρόοδο, υπερδιπλασιάζοντας μέσα σε λίγα χρόνια το προσδόκιμο επιβίωσης στην μεταστατική νόσο και οδηγώντας εκατομμύρια γυναίκες στην ίαση, όταν εφαρμοστούν σε πρώιμα στάδια της νόσου.
Η χρονιά που πέρασε, το 2015, ήταν η χρονιά της μεγάλης προόδου στην ομάδα Luminal. Αυτός ο τύπος καρκίνου του μαστού περιλαμβάνει την ορμονοεξαρτώμενη νόσο. Η νόσος αυτή έχει την καλύτερη πρόγνωση και ήταν γνωστό από πολλές δεκαετίες, ότι εξελίσσεσαι πολύ καλά με τη χρήση της ορμονοθεραπείας, που είναι μια ήπια θεραπεία. Η ορμονοθεραπεία οδηγεί σε παράταση της ζωής για πολλά έτη, τις γυναίκες που έχουν μεταστάσεις, ενώ αν εφαρμοστεί στα πρώιμα στάδια της νόσου σώζει εκατομμύρια ζωές γυναικών με καρκίνο μαστού.
Μετά από κάποια έτη ορμονοθεραπείας, η μεταστατική νόσος γίνεται ανθεκτική στην θεραπεία και τότε δίδεται χημειοθεραπεία με περιορισμένα αποτελέσματα (ιδίως στον υπότυπο Luminal Α). Τα προηγούμενα χρόνια έγινε καλύτερα κατανοητή η μοριακή βιολογία της ορμονοεξαρτώμενης νόσου. Έτσι βρέθηκαν μονοπάτια καρκινογέννεσης, που ευθύνονται για την ανάπτυξη αντοχής στην ορμονοθεραπεία, καθώς και μονοπάτια που σε συνεργασία με τις ορμόνες οδηγούν σε ανάπτυξη του όγκου. Στοχεύοντας αυτά τα μονοπάτια πετυχαίνουμε καλύτερο αποτέλεσμα (συνέργεια μεταξύ βιολογικών φαρμάκων και ορμονοθεραπείας) αλλά επιπλέον μπορούμε να αναστρέψουμε και την ορμονονοαντοχή, ώστε να εξακολουθήσει να δρα η ορμονοθεραπεία.
Παρακάτω δίνονται λεπτομέρειες για τα φάρμακα που μπορούμε να συνδυάσουμε στην ορμονοεξαρτώμενη νόσο με την ορμονοθεραπεία αλλά περιγράφονται απλά και τα βιολογικά μονοπάτια, τη σημασία των οποίων κατανοήσαμε για να αναπτύξουμε τις νέες στρατηγικές.
Το μονοπάτι PI3K/AKT/mTOR είναι το σηματοδοτικό μονοπάτι, το οποίο συχνότερα από κάθε άλλο, είναι ενεργοποιημένο στον καρκίνο. Η ενεργοποίησή του οδηγεί σε ανάπτυξη του όγκου και σε ανάπτυξη αντοχής στις αντικαρκινικές θεραπείες (επομένως και στην ορμονοθεραπεία). Πετύχαμε να στοχεύσουμε επιτυχώς τόσο το mTOR, όσο και το PI3K. Συγκεκριμένα, πριν από 3 χρόνια, με τη μελέτη BOLERO-2, αποδείχτηκε ότι συνδυάζοντας τον αναστολέα του mTOR, everolimus, με ορμονοθεραπεία μπορούμε να αντιστρέψουμε την αντοχή στην ορμονοθεραπεία και να παρατείνουμε έτσι τη χορήγησή της, καθυστερώντας τη χημειοθεραπεία. Στο τέλος του 2015 ανακοινώθηκε η μελέτη BELLE-2, στην οποία συνδυάστηκε ο αναστολέας του PI3K, buparlisid, με την ορμονοθεραπεία και επετεύχθη καθυστέρηση στην εξέλιξη της νόσου.
Επιπλέον, προσφάτως, αναγνωρίστηκε η σημασία των κυκλινοεξαρτώμενων κινασών CDK4/6, που ελέγχουν τη μετάβαση από την φάση G1 στη φάση S του κυτταρικού κύκλου, οδηγώντας σε πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων. Σχεδιάστηκε λοιπόν ο αναστολέας των κινασών αυτών, pablociclib, που όταν συνδυαστεί με ορμονοθεραπεία, καθυστερεί την εξέλιξη του καρκίνου του μαστού και για το λόγο αυτό έλαβε άδεια κυκλοφορίας στις ΗΠΑ εντός του 2015. Επιπλέον μέσα στο 2015 ανακοινώθηκε η μελέτη PALOMA-3, η οποία έδειξε ότι ο συνδυασμός του ανωτέρω φαρμάκου, pablociclib, με την ορμονοθεραπεία ανατρέφει την ανάπτυξη αντοχής και καθυστερεί την επιδείνωση της νόσου.
Όλα τα παραπάνω φάρμακα είναι σε μορφή χαπιών, έχουν λιγότερες παρενέργειες από τη χημειοθεραπεία, παρατείνουν τη χορήγηση ορμονοθεραπείας στον ορμονοεξαρτώμενο καρκίνο του μαστού και καθυστερούν τη χορήγηση χημειοθεραπείας.
